2025年ノーベル医学生理学賞　免疫の「ブレーキ」と「監視役」を解明　T細胞制御の研究が受賞、がん治療・自己免疫に光

スウェーデンのカロリンスカ研究所は現地時間6日未明、2025年のノーベル生理学・医学賞受賞者を発表した。栄誉に輝いたのは、免疫学に革新をもたらした3氏――大阪大学特任教授の坂口志文氏、米国のメアリー・E・ブランコ氏（Mary E. Brunkow）、フレッド・ラムズデール氏（Fred Ramsdell）。

彼ら3人は、免疫系が自分自身を誤って攻撃しない仕組み――「周辺免疫寛容（peripheral immune tolerance）」の中核にある「制御性T細胞（Regulatory T cells）」と、その機能を司る鍵遺伝子「Foxp3」を突き止めた。免疫の精鋭であるT細胞に「ブレーキ」をかける監視役の存在と作動原理を示し、長年の難問に本質的な解答を与えたかたちだ。

ノーベル委員会のオッレ・ケンプ（Olle Kämpe）委員長は、「免疫がどう働き、なぜ多くの人が重篤な自己免疫疾患に至らないのかを理解する上で決定的な成果だ」と強調した。

受賞の意義は基礎にとどまらない。がん免疫療法、関節リウマチや全身性エリテマトーデス（SLE）など自己免疫疾患の管理、さらには臓器移植の成績向上に至るまで、新たな治療戦略に道を開いた。賞金1100万スウェーデンクローナは3氏で分配される。

免疫システムの「百年の問い」――なぜ自分を攻撃しないのか

私たちの体内では日々、目に見えない戦いが続いている。無数の細菌やウイルス、微生物が、緻密に組み上げられた細胞の「都市」へ侵入を試みる異民族のように、絶えず攻め込んでくる。これに対抗するため、人類は複雑かつ強力な防衛網――免疫システム――を進化させてきた。その軍勢を構成する多様な免疫細胞の中でも、T細胞は精鋭部隊にあたる。

同時に、根源的な疑問が浮かぶ。敵を的確に見つけて撃退する一方で、どうやって「味方」を識別しているのか。多くの病原体は追跡を逃れるため、狡猾にも人体の細胞に似せて身をやつす。もし免疫の「敵味方識別」が狂えば、自己を標的とする壊滅的な内戦――自己免疫疾患――が起きうる。

長らく主流の見方では、免疫の「規律教育」は主として胸骨の後ろにある胸腺（Thymus）で行われるとされてきた。胸腺は新生T細胞をふるいにかける厳格な軍事学校のような存在で、自己攻撃の素質をもつ「反乱分子」は、血流に乗って全身の戦場へ出動する前にここで粛清される。この過程が「中枢性寛容（central tolerance）」である。

理屈としては、これで免疫の自制は説明し切れるはずだった。だが現実はいつも理論より複雑だ。中枢性寛容が第一防衛線だとすれば、胸腺の監視をすり抜けた「漏れ」が生じた時、体には第二の保険機構があるのか――。この問いは免疫学に長く横たわる謎であり、いわば科学における「百年の孤独」だった。 （関連記事： ノーベル賞、来週発表　トランプ氏に平和賞の可能性はあるか　AIは依然有力か ｜ 関連記事をもっと読む ）

逆風を切り裂いた孤高の研究者――坂口志文氏と「忘れられたT細胞」

現在74歳の日本人研究者・坂口志文氏は、ほとんど執念とも言える探究心で長年の謎に挑み、霧を晴らした。

1970年代、京大医学部の学生だった坂口氏は当初、精神科医を志していたが、次第に免疫が自分自身を標的にする「自己免疫疾患」へ関心を深める。決定打になったのは初期の動物実験だった。生後3日のマウスで胸腺を摘出すると、理屈の上ではこの時点で「中枢性寛容」の教育が済み、自己反応性T細胞は存在しないはずなのに、成長後に激烈な炎症反応を起こし、免疫による激しい自己攻撃に見舞われたのだ。

「なぜこうなるのか？」この違和感が研究人生の起点となり、坂口氏は愛知がんセンター研究所へ。免疫学の海に本格的に飛び込んだ。

1980～90年代、免疫学の主潮流は感染症やがんに対抗する「免疫をどう起動するか」に傾いていた。一方、T細胞内に反応を「抑える」特別な細胞があるという仮説はあったものの、うまく分離・同定できず、半ば荒唐無稽と見なされていた。

それでも坂口氏は未踏の道を選ぶ。学界の圧力に耐えつつ、ジョンズ・ホプキンス大学やスタンフォード大学などを渡り歩き、謎の「抑制性」細胞を追い続けた。受賞後の会見で振り返ったように、トップ誌からのリジェクトは十数年に及んだという。

「執念があったからこそ、今日がある」。首相・石破茂氏の問いかけに、淡々とそう答えた。

その執念は1995年、結実する。通常のマウスから特定のT細胞群を取り除くと、胸腺摘出群と同様に重い自己免疫を発症し、逆に病的マウスへ戻すと炎症が劇的に鎮まる──新たなT細胞サブセットの存在を示す画期的な論文を公表したのだ。

坂口氏はこの細胞を「制御性T細胞（Regulatory T cells、Treg）」と命名。胸腺外にも重要な「周辺寛容」の防壁があること、Tregが全身を巡って“誤射”を防ぐ監視隊＝平和の使者であることを明確に示した。

「設計図」を読み解いた二人――ブランコ氏とラムズデール氏の決定打

坂口氏が“平和維持部隊”を見つけたなら、その“素性”と“指揮コード”を解読したのは、はるか米・シアトルの二人、メアリー・E・ブランコ氏とフレッド・ラムズデール氏だった。

2001年、当時Celltech Chiroscienceに所属していた両氏は、重篤な自己免疫を発症し生後数週間で死亡する実験マウスに注目。「何らかの遺伝子命令が欠けている」と仮説を立て、長期にわたるポジショナルクローニングと選別の末、原因遺伝子を突き止める。

真犯人は、突然変異を起こした転写因子「Foxp3」だった。

さらに重要なのは、このマウスの病態が人の稀少で重篤な遺伝性自己免疫疾患「IPEX症候群」（免疫調節異常・多内分泌障害・胆管障害を伴うX連鎖症）と酷似していた点だ。特定遺伝子と全身性の免疫失調を初めて直結させ、「Foxp3はオーケストラの指揮者」であり、その不在や機能不全が免疫交響楽を一瞬で乱調へと導く──この比喩を現実のデータで裏づけた。 （関連記事： ノーベル賞、来週発表　トランプ氏に平和賞の可能性はあるか　AIは依然有力か ｜ 関連記事をもっと読む ）

ブランコ氏はノーベル委からの最初の電話をこう振り返る。「スウェーデンの番号が表示され、迷惑電話かと切って寝直した」。執拗にかけ直した委員会のおかげで、遅れてきた栄誉は無事本人のもとに届いた。

二本の平行線が交わった瞬間――Foxp3と制御性T細胞の「合体」

ここまでで物語の柱は二つに定まった。坂口志文氏が機能実体としての「制御性T細胞（Treg）」を突き止め、メアリー・E・ブランコ氏とフレッド・ラムズデール氏が遺伝子スイッチ「Foxp3」を見いだした。では両者はどう結び付くのか。

2003年、坂口氏は再び学界を揺るがす答えを示した。Foxp3はTregの発生・分化・抑制機能を統括する「マスター遺伝子」であり、Foxp3なくしてTregは成立しない――すなわちFoxp3の発現こそTregの「身分証明」だと証明したのである。

こうして、別々の大陸を歩んだ二つの研究線は、免疫学の頂で一本につながった。坂口氏の細胞生物学的観察と、ブランコ氏・ラムズデール氏の遺伝学的解読が、二枚のパズルのようにぴたりと噛み合い、「周辺免疫寛容」という壮大な理論建築を完成させた。

ペンシルベニア大学自己免疫研究センターのジョン・ホエリー（John Wherry）主任は「『自己と非自己の識別』という基本命題の重要性に対する大いなる承認だ」と評している。

実験室から病床へ――世界規模の医療アップデート

3氏の発見は教科書の記述にとどまらない。現在、彼らの理論を基盤にした臨床試験は世界で200件超に及ぶ。マサチューセッツ総合病院の細胞免疫療法プログラム責任者、マルセラ・マウス医師は「免疫学の“聖杯”は、免疫と寛容のバランスを自在に操ること。今回の研究は、その方程式の『寛容』を解き放った」と指摘する。進化の方向は主に二つだ。

「ブレーキを踏む」――自己免疫疾患／移植拒絶への介入：

関節リウマチ、クローン病、全身性エリテマトーデス（SLE）などでは、Tregの機能不全や不足により免疫が過剰に暴走する。今後は体内のTregを増やす、あるいは薬剤で機能を高めることで、「失速したブレーキ」を利かせる治療が有望だ。臓器移植でもTregを強化することで拒絶反応を抑え、成績向上が期待される。

「ブレーキを外す」――がん免疫を再起動する：

がんはしばしば腫瘍周辺にTregを集め「防壁」を築き、免疫の攻撃力を削ぐ。そこで腫瘍微小環境のTregを一時的に抑える／減らす薬を用い、“ブレーキを外す”ことでキラーT細胞らの攻撃を復活させ、腫瘍を叩く発想が広がっている。

受賞会見で坂口志文氏は次のように述べた。「今回の受賞を機に、免疫研究が一層進み、臨床応用の推進につながることを願っています。難治の疾患にも必ず解決策と予防法が見つかるはずです。私も引き続き貢献したい。」

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編集：田中佳奈 （関連記事： ノーベル賞、来週発表　トランプ氏に平和賞の可能性はあるか　AIは依然有力か ｜ 関連記事をもっと読む ）

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